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2018年10月4日  日本大阪盐野义制药公司在2018年10月3-7日美国三藩市举行的idweek中公布了评估抗流感药物巴洛沙韦在高危个体流感相关并发症中的全球ⅲ期研究（capstone-2）的最新结果。

caston-2的主要结果如下：

巴洛沙韦较安慰剂显著改善主要终点——改善流感症状时间（ttiis，中位时间为73.2h vs 102.3 h，p＜0.0001），并达到研究主要目标。在流感病毒亚型分析中，巴洛沙韦较安慰剂显著缩短a/h3n2和b型流感病毒的ttiis（中位数时间分别为75.4h vs 100.4 h，p＜0.05；74.6h vs 100.6 h，p＜0.05）。

巴洛沙韦较安慰剂在重要次要终点具有明显优势：

显著减少病毒体内持续释放时间（病毒释放时间，中位数时间为48h vs 96 h，p＜0.0001）

显著减少继发流感感染的抗生素使用率（3.4%vs 7.5%；p＝0.01）。

显著降低流感相关并发症发生率（2.8% vs10.4%；p＜0.05）

巴洛沙韦较奥司他韦有效改善关键终点：

ttiis值降低（中位数时间为73.2 hvs 81 h；p＝0.8347）。在流感病毒亚型分析中，b型流感病毒的ttiis值显著减少（中位数时间为74.6h vs 101.6 h；p＜0.05）。

显著减少病毒体内持续释放时间（病毒释放时间，中位数时间为48h vs 96 h；p＜0.0001）。

流感相关并发症发生率降低（2.8% vs4.6%）

巴洛沙韦耐受性良好，未发现新安全信号，不良事件总体报告率较低（25.1%），安慰剂（29.7%），奥司他韦（28%）。使用巴洛沙韦治疗后最常见的不良事件报告为支气管炎（2.9%）、腹泻（2.7%）、恶心（2.7%）和鼻窦炎（1.9%），总体发生频率低于安慰剂。

来自castston-2的数据表明，巴洛沙韦对易患流感相关并发症患者显著获益，具有临床意义。目前尚无临床研究显示其它药物在高危人群中使用中有显著获益。值得注意的是，巴洛沙韦在缩短病毒释放时间和缓解b型流感病毒感染的症状内较奥司他韦具有优势。基于这些结果，盐野义制药认为巴洛沙韦将成为一种有前景的甲型和b型流感治疗选择，不仅针对一般患者，而且对于有流感并发症危险因素的人群。

盐野义制药把传染病作为其研究和发展的优先领域之一，并把“保护民众免受传染病威胁”作为其核心社会使命。盐野义制药不断推出传染病治疗创新药物，守护人群健康。

关于巴洛沙韦

巴洛沙韦是由盐野义制药发现并发展起来的。它的全新药物作用机制在于抑制病毒复制关键酶——cap依赖性核酸内切酶。巴洛沙韦是一种口服单剂量抗病毒药物用于治疗无并发症流感，这与目前所有抗病毒治疗不同。在非临床研究中，巴洛沙韦对大多数流感病毒包括奥司他韦耐药株以及禽毒株（h7n9，h5n1）显示良好的抗病毒效果[1,2,3]。巴洛沙韦已在日本上市，商品名称为xofluza®，用于治疗成人和儿童a型和b型流感。盐野义制药在2018年4月24日联合罗氏制药向美国提交了巴洛沙韦的nda，用于治疗12岁及以上急性无并发症流感患者。基于日本的ii期临床研究和对无并发症流感患者的全球ⅲ期研究（capstone-1）[4]，美国fda已接受其递交nda并授予其优先评审资格。fda的pdufadate报批药物审评意见截止日期为2018年12月24日[5]。2018年6月29日盐野义制药向台湾提交了巴洛沙韦的nda，用于治疗12岁及以上流感患者[6]。

盐野义制药和罗氏公司，包括罗氏子公司美国基因泰克，签署了同意进一步共同全球开发和商业化巴洛沙韦的协议，根据这一条款协议，罗氏拥有除日本与台湾以外地区的全球开发权。

罗氏将进一步推进巴洛沙韦的全球iii期临床研究中包括儿童及重症住院流感患者。盐野义制药将在日本的2018/2019流感季节进行流感病毒暴露后预防iii期临床研究。

关于capstone-2研究

capstone-2研究是一个iii期、多中心、随机、双盲研究，评估单剂量口服巴洛沙韦与安慰剂和奥司他韦治疗治疗12岁或以上急性无并发症流感患者疗效的试验。这项研究是盐野义制药在全球范围内进行的。共招募了2184名流感患者。试验中患者根据体重随机分配单剂量服用40或80mg的巴洛沙韦、安慰剂或75mg的奥司他韦，每日2次，5日为一疗程，其中1163例（53%）rt-pcr确诊流感病毒感染（流感病毒亚型：a/h3n2占47.9%，a/h1n1占6.9%，b型流感占41.6%）。最常见的危险因素是哮喘或慢性肺部疾病（39.2%），年龄超过65岁（27.4%），内分泌紊乱（32.8%），代谢紊乱（13.5%），心脏病（12.7%），和病态肥胖（10.6%）。该研究的主要终点是改善流感症状时间。重要的次要终点是退烧的时间、停止病毒释放时间、按时间点体内病毒水平和流感相关并发症发生率。

关于流感

季节性流行性流感大爆发仍是重要的公共卫生问题，也迫切期待对现有疗法有显著改善的药物的出现。每年新型流感爆发在全球范围内导致300~500万例重症疾病产生，数百万人住院，甚至650000死亡病例[7,8,9,10,11]。疾病控制和预防中心（cdc）划分2岁以下儿童、65岁及以上的成人、孕妇以及患有哮喘与慢性肺疾病、心脏病、血液病、内分泌紊乱、代谢性疾病、极度肥胖免疫系统减弱的任何年龄层人群为流感高危人群[12]。

reference:

1. t. noshi et al. s-033447/s-033188, a novel small molecule inhibitor ofcap-dependent endonuclease of influenza a and b virus: in vitro antiviralactivity against laboratory strains of influenza a and b virus in madin-darbycanine kidney cells. poster presentation at options ix, august 2016.

2. k.taniguchi et al. inhibitory effect of s-033188, a novel inhibitor ofinfluenza virus cap-dependent endonuclease, against avian influenza a/h7n9virus in vitro and in vivo. poster presentation at eswi, september 2017.

3. k.taniguchi et al. inhibitory effect of s-033188/s-033447, a novelinhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against highlypathogenic avian influenza virus a/h5n1. poster presentation at eccmid, april2017.

4. frederick g. hayden et al. baloxavir marboxil for uncomplicatedinfluenza in adults and adolescents. n engl j med 2018 sep 6; 379:913-923.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1716197?query=featured_home

5. press release on june 26, 2018 fda accepts baloxavir marboxil new drugapplication and grants priority review for the treatment of influenza

6. press release on july 2, 2018 shionogi filed for the new drugapplication of baloxavir marboxil in taiwan for the treatment of influenza

7. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/seasonal-flu/en/ worldhealth organization website, up to 650 000 people die of respiratory diseaseslinked to seasonal flu each year, accessed december 14, 2017.

8. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en  world health  organization  website, influenza (seasonal), accessedjanuary 31, 2018.

9. baxter  d.  evaluating the  case  for trivalent  or  quadrivalent influenza  vaccines.  hum accin immunother. 2016; 12(10):2712-2717.

10. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/2015-16.htm  cdc website,  estimated  influenza illnesses, edical  visits, hospitalizations,  and deaths  averted  by vaccination  in  the united state. accessed april 19, 2017.

11. nair  h,  et al.  global  burden of  respiratory  infections due  to  seasonal influenza  in young children: asystematic review and meta-analysis. lancet. 2011 dec 3;378(9807):1917-30.

12. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/high_risk.htm  cdc website,  people  at high  risk  of  developing flu–related complications,accessed january 23, 2018.